Ajẹsara mRNA ti Pfizer fun COVID ti jẹ ki ifẹkufẹ fun lilo ribonucleic acid (RNA) gẹgẹbi ibi-afẹde itọju.Sibẹsibẹ, ifọkansi RNA pẹlu awọn ohun elo kekere jẹ nija pupọju.

RNA nikan ni awọn bulọọki ile mẹrin: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), ati uracil (U) eyiti o rọpo tamini (T) ti a rii ni DNA.Eyi jẹ ki yiyan oogun jẹ idiwọ ti ko le bori.Ni idakeji, awọn amino acids adayeba 22 wa ti o jẹ awọn ọlọjẹ atike, eyiti o ṣalaye idi ti ọpọlọpọ awọn oogun ti o fojusi amuaradagba ni yiyan ti o dara.

Eto ati iṣẹ ti RNA

Gẹgẹbi awọn ọlọjẹ, awọn ohun elo RNA ni awọn ẹya atẹle ati awọn ile-ẹkọ giga, bi o ṣe han ninu eeya ni isalẹ.Botilẹjẹpe wọn jẹ awọn macromolecules pq ẹyọkan, eto ile-atẹle wọn gba apẹrẹ nigbati sisọpọ ipilẹ nfa awọn bulges, awọn lupu, ati awọn helices.Lẹhinna, kika onisẹpo mẹta nyorisi si ọna ile-ẹkọ giga ti RNA, eyiti o ṣe pataki fun iduroṣinṣin ati iṣẹ rẹ.

olusin 1. Ilana ti RNA

Awọn oriṣi mẹta ti RNA wa:

• Ojiṣẹ RNA (mRNA)ṣe igbasilẹ alaye jiini lati DNA ati pe a gbe lọ gẹgẹbi ilana ipilẹ sori ribosome;l
• Ribosomal RNA (rRNA)jẹ apakan ti awọn ohun-ara ti o n ṣe amuaradagba ti a npe ni ribosomes, ti a gbejade si cytoplasm ati iranlọwọ lati ṣe itumọ alaye ni mRNA sinu awọn ọlọjẹ;
• Gbigbe RNA (tRNA)jẹ ọna asopọ laarin mRNA ati amino acid pq ti o ṣe amuaradagba.

Ifojusi RNA bi ibi-afẹde itọju jẹ iwunilori pupọ.A ti rii pe nikan 1.5% ti jiometirika wa ni a tumọ nikẹhin si amuaradagba, lakoko ti 70%-90% ti wa ni kikọ sinu RNA.Awọn ohun elo RNA jẹ pataki julọ fun gbogbo awọn ẹda alãye.Ni ibamu si Francis Crick's “agbekale aarin”, ipa pataki julọ ti RNA ni lati tumọ alaye jiini lati DNA sinu awọn ọlọjẹ.Yato si, awọn ohun elo RNA tun ni awọn iṣẹ miiran, pẹlu:

• Ṣiṣẹ bi awọn ohun ti nmu badọgba ninu iṣelọpọ amuaradagba;l
• Ṣiṣẹ bi ojiṣẹ laarin DNA ati ribosome;l
• Wọn jẹ awọn gbigbe ti alaye jiini ni gbogbo awọn sẹẹli alãye;l
• Igbega yiyan ribosomal ti awọn amino acid ti o tọ, eyiti o jẹ pataki fun sisọpọ awọn ọlọjẹ tuntunninu vivo.

Awọn oogun apakokoro

Bi o ti jẹ pe a ṣe awari ni ibẹrẹ bi awọn ọdun 1940, ilana iṣe ti ọpọlọpọ awọn egboogi ko ṣe alaye titi di opin awọn ọdun 1980.O rii pe ipin nla ti awọn oogun apakokoro n ṣiṣẹ nipa dipọ si awọn ribosomes kokoro-arun lati ṣe idiwọ fun wọn lati ṣe awọn ọlọjẹ ti o yẹ, nitorinaa pa awọn kokoro arun naa.

Fun apẹẹrẹ, awọn egboogi aminoglycoside sopọ mọ aaye A ti 16S rRNA, eyiti o jẹ apakan ti 30S ribosome subunit, ati lẹhinna dabaru pẹlu iṣelọpọ amuaradagba lati dabaru pẹlu idagbasoke kokoro, nikẹhin ti o yori si iku sẹẹli.Aaye A n tọka si aaye aminoacyl, ti a tun mọ si aaye olugba tRNA.Ibaraṣepọ alaye laarin awọn oogun aminoglycoside, gẹgẹbiparomomycin, ati awọn A-ojula tiE. koliRNA ti han ni isalẹ.

olusin 2. Awọn ibaraenisepo laarin paromomycin ati awọn A-ojula tiE. koliRNA

Laanu, ọpọlọpọ awọn inhibitors A-site, pẹlu awọn oogun aminoglycoside, ni awọn ọran ailewu gẹgẹbi nephrotoxicity, igbẹkẹle iwọn lilo, ati ototoxicity ti ko ni iyipada pato.Awọn majele wọnyi jẹ abajade ti aini yiyan ninu awọn oogun aminoglycoside fun idanimọ awọn ohun elo kekere RNA.

Gẹgẹbi a ṣe han ninu aworan ti o wa ni isalẹ: (a) ọna ti awọn kokoro arun, (b) awo sẹẹli eniyan, ati (c) aaye A-mitochondrial eniyan ni o jọra, ṣiṣe awọn inhibitors A-site ni asopọ si gbogbo wọn.

olusin 3. Awọn ti kii-aṣayan A-ojula inhibitor abuda

Awọn egboogi Tetracycline tun ṣe idiwọ aaye A ti rRNA.Wọn yan ni yiyan ṣe idiwọ iṣelọpọ amuaradagba kokoro nipa isọdọtun si agbegbe helical (H34) lori ipin 30S ti o ni idapọ pẹlu Mg.²⁺.

Ni ida keji, awọn egboogi macrolide sopọ mọ aaye ijade (E-site) ti oju eefin ribosome ti kokoro arun fun awọn peptides nascent (NPET) ati dina rẹ ni apakan, nitorina ni idinamọ iṣelọpọ amuaradagba kokoro-arun.Níkẹyìn, oxazolidinone egboogi gẹgẹbilinezolid(Zyvox) sopọ mọ gige ti o jinlẹ ninu apakan ribosomal ti kokoro 50S, eyiti o jẹ yika nipasẹ awọn nucleotides 23S rRNA.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Awọn oogun apakokoro jẹ awọn polima acid nucleic ti a ṣe atunṣe ti kemikali ti o fojusi RNA.Wọn gbẹkẹle isọpọ ipilẹ Watson-Crick lati dipọ si ibi-afẹde mRNA, ti o yọrisi ipalọlọ jiini, idinamọ sita, tabi iyipada pipin.Awọn ASO le ṣe ajọṣepọ pẹlu awọn RNA ti tẹlẹ ninu sẹẹli sẹẹli ati awọn mRNA ti o dagba ninu cytoplasm.Wọn le fojusi exons, introns, ati awọn agbegbe ti a ko tumọ (UTRs).Titi di oni, diẹ sii ju awọn oogun ASO mejila ti fọwọsi nipasẹ FDA.

olusin 4. Antisense Technology

Awọn oogun moleku kekere ti o fojusi RNA

Ni ọdun 2015, Novartis royin pe wọn ti ṣe awari olutọsọna splicing SMN2 kan ti a pe ni Branaplam, eyiti o mu ilọsiwaju pọ si ti U1-pre-mRNA ati igbala awọn eku SMA.

Ni ida keji, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) jẹ ifọwọsi nipasẹ FDA ni ọdun 2020 fun itọju SMA.Bii Branaplam, Risdiplam tun ṣiṣẹ nipa ṣiṣatunṣe pipin ti awọn jiini SMN2 ti o yẹ lati ṣe agbejade awọn ọlọjẹ SMN iṣẹ.

RNA degraders

RBM duro fun amuaradagba idi asopọ RNA.Ni pataki, indole sulfonamide jẹ alemora molikula.O yan ni yiyan RBM39 si CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, igbega RBM39 polyubiquitation ati ibajẹ amuaradagba.Irẹwẹsi jiini tabi ibajẹ-alaja sulfonamide ti RBM39 nfa awọn ajeji jiini jakejado pipọ, nikẹhin ti o yori si iku sẹẹli.

Awọn RNA-PROTAC ti ni idagbasoke lati dinku awọn ọlọjẹ ti o ni asopọ RNA (RBPs).PROTAC nlo ọna asopọ kan lati so E3 ligase ligand si ligand RNA, eyiti o sopọ mọ RNA ati RBPs.Niwọn igba ti RBP ni awọn ibugbe igbekalẹ ti o le sopọ si awọn ilana oligonucleotide kan pato, RNA-PROTAC nlo ilana oligonucleotide bi ligand fun amuaradagba ti iwulo (POI).Abajade ikẹhin jẹ ibajẹ ti awọn RBP.

Laipẹ, Ọjọgbọn Matthew Disney ti Scripps Institution of Oceanography ṣẹda RNAribonuclease-ìfọkànsí chimeras (RiboTACs).RiboTAC jẹ molikula heterofunctional ti o so ligand RNase L ati ligand RNA kan pẹlu ọna asopọ kan.O le gba iṣẹ pataki RNase L endogenous si awọn ibi-afẹde RNA kan pato, ati lẹhinna yọkuro RNA ni aṣeyọri ni lilo ẹrọ fifọ nucleic acid cellular (RNase L).

Bi awọn oniwadi ṣe ni imọ siwaju sii nipa ibaraenisepo laarin awọn ohun elo kekere ati awọn ibi-afẹde RNA, awọn oogun diẹ sii ti o lo ọna yii yoo farahan ni ọjọ iwaju.