Orisun: Medical Micro
Lẹhin ibesile COVID-19, awọn ajesara mRNA meji ni a fọwọsi ni iyara fun titaja, eyiti o ti fa akiyesi diẹ sii si idagbasoke ti awọn oogun acid nucleic.Ni awọn ọdun aipẹ, nọmba awọn oogun nucleic acid ti o ni agbara lati di awọn oogun blockbuster ti ṣe atẹjade data ile-iwosan, ti o bo awọn arun ọkan ati ti iṣelọpọ agbara, awọn arun ẹdọ, ati ọpọlọpọ awọn arun to ṣọwọn.Awọn oogun Nucleic acid ni a nireti lati di awọn oogun moleku kekere atẹle ati awọn oogun aporo.Awọn kẹta tobi iru ti oògùn.
Ẹka oogun Nucleic acid
Nucleic acid jẹ agbo macromolecular ti ibi ti o ṣẹda nipasẹ polymerization ti ọpọlọpọ awọn nucleotides, ati pe o jẹ ọkan ninu awọn nkan ipilẹ julọ ti igbesi aye.Awọn oogun Nucleic acid jẹ oriṣiriṣi awọn oligoribonucleotides (RNA) tabi oligodeoxyribonucleotides (DNA) pẹlu awọn iṣẹ oriṣiriṣi, eyiti o le ṣiṣẹ taara lori awọn jiini ibi-afẹde ti o fa arun tabi awọn mRNAs afojusun lati tọju awọn arun ni ipele jiini Ipa ti.
▲ Ilana iṣelọpọ lati DNA si RNA si amuaradagba (orisun aworan: Bing)
Lọwọlọwọ, awọn oogun nucleic acid akọkọ pẹlu antisense nucleic acid (ASO), RNA (siRNA), microRNA (miRNA), kekere ti n ṣiṣẹ RNA (saRNA), ojiṣẹ RNA (mRNA), aptamer, ati ribozyme., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), etc.
Ni afikun si mRNA, iwadii ati idagbasoke ti awọn oogun nucleic acid miiran ti tun gba akiyesi diẹ sii ni awọn ọdun aipẹ.Ni ọdun 2018, oogun siRNA akọkọ ni agbaye (Patisiran) ni a fọwọsi, ati pe o jẹ oogun acid nucleic akọkọ lati lo eto ifijiṣẹ LNP.Ni awọn ọdun aipẹ, iyara ọja ti awọn oogun nucleic acid tun ti yara.Ni 2018-2020 nikan, awọn oogun siRNA mẹrin wa, awọn oogun ASO mẹta ti fọwọsi (FDA ati EMA).Ni afikun, Aptamer, miRNA ati awọn aaye miiran tun ni ọpọlọpọ awọn oogun ni ipele ile-iwosan.
Awọn anfani ati awọn italaya ti awọn oogun nucleic acid
Lati awọn ọdun 1980, iwadii ati idagbasoke awọn oogun tuntun ti o da lori ibi-afẹde ti fẹrẹẹ sii, ati pe ọpọlọpọ awọn oogun tuntun ti ṣe awari;Awọn oogun kẹmika kekere-moleku ibile ati awọn oogun apakokoro mejeeji ṣe awọn ipa elegbogi nipasẹ dipọ si awọn ọlọjẹ ibi-afẹde.Awọn ọlọjẹ afojusun le jẹ awọn enzymu, awọn olugba, awọn ikanni ion, ati bẹbẹ lọ.
Botilẹjẹpe awọn oogun moleku kekere ni awọn anfani ti iṣelọpọ irọrun, iṣakoso ẹnu, awọn ohun-ini elegbogi ti o dara julọ, ati ọna irọrun nipasẹ awọn membran sẹẹli, idagbasoke wọn ni ipa nipasẹ agbara oogun ti ibi-afẹde (ati boya amuaradagba ibi-afẹde ni eto apo ati iwọn ti o yẹ)., Ijinle, polarity, ati be be lo);gẹgẹ bi nkan kan ninu Iseda2018, 3,000 nikan ti ~20,000 awọn ọlọjẹ ti a ṣe koodu nipasẹ jiini eniyan le jẹ oogun, ati pe 700 nikan ni awọn oogun ti o baamu ni idagbasoke (ni akọkọ awọn kemikali moleku kekere).
Anfani ti o tobi julọ ti awọn oogun nucleic acid ni pe awọn oogun oriṣiriṣi le ni idagbasoke nikan nipasẹ yiyipada ilana ipilẹ ti acid nucleic.Ti a ṣe afiwe pẹlu awọn oogun ti o ṣiṣẹ ni ipele amuaradagba ibile, ilana idagbasoke rẹ rọrun, daradara, ati pato nipa biological;ni afiwe pẹlu itọju ipele DNA jinomiki, awọn oogun nucleic acid ko ni eewu ti iṣọpọ pupọ ati pe o ni irọrun diẹ sii ni akoko itọju.Oogun naa le duro nigbati ko ba nilo itọju.
Awọn oogun Nucleic acid ni awọn anfani ti o han gbangba gẹgẹbi iyasọtọ giga, ṣiṣe giga ati ipa igba pipẹ.Sibẹsibẹ, pẹlu ọpọlọpọ awọn anfani ati idagbasoke isare, awọn oogun nucleic acid tun n dojukọ ọpọlọpọ awọn italaya.
Ọkan jẹ iyipada RNA lati jẹki iduroṣinṣin ti awọn oogun nucleic acid ati dinku ajẹsara.
Awọn keji ni idagbasoke ti awọn ti ngbe lati rii daju awọn iduroṣinṣin ti RNA nigba ti nucleic acid gbigbe ilana ati nucleic acid oloro lati de ọdọ afojusun ẹyin / afojusun ara;
Ẹkẹta ni ilọsiwaju ti eto ifijiṣẹ oogun.Bii o ṣe le ni ilọsiwaju eto ifijiṣẹ oogun lati ṣaṣeyọri ipa kanna pẹlu awọn iwọn kekere.
Iyipada kemikali ti awọn oogun nucleic acid
Awọn oogun nucleic acid exogenous nilo lati bori awọn idiwọ lọpọlọpọ lati le wọ inu ara lati ṣe ipa kan.Awọn idiwọ wọnyi tun ti fa awọn iṣoro ninu idagbasoke awọn oogun nucleic acid.Sibẹsibẹ, pẹlu idagbasoke ti awọn imọ-ẹrọ tuntun, diẹ ninu awọn iṣoro ti tẹlẹ ti yanju nipasẹ iyipada kemikali.Ati pe aṣeyọri ninu imọ-ẹrọ eto ifijiṣẹ ti ṣe ipa pataki ninu idagbasoke awọn oogun acid nucleic.
Iyipada kemikali le mu agbara awọn oogun RNA pọ si lati koju ibajẹ nipasẹ awọn endogenous endonucleases ati exonucleases, ati mu imudara awọn oogun pọ si.Fun awọn oogun siRNA, iyipada kemikali tun le mu yiyan ti awọn okun antisense wọn pọ si lati dinku iṣẹ ṣiṣe RNAi ibi-afẹde, ati yi awọn ohun-ini ti ara ati kemikali pada lati jẹki awọn agbara ifijiṣẹ.
1. Kemikali iyipada gaari
Ni ipele ibẹrẹ ti idagbasoke oogun nucleic acid, ọpọlọpọ awọn agbo ogun nucleic acid ṣe afihan iṣẹ ṣiṣe ti ẹda ti o dara ni fitiro, ṣugbọn iṣẹ ṣiṣe wọn ni vivo ti dinku pupọ tabi sọnu patapata.Idi akọkọ ni pe awọn acids nucleic ti ko yipada ni irọrun fọ lulẹ nipasẹ awọn enzymu tabi awọn nkan miiran ti o wa ninu ara.Iyipada kemikali ti gaari ni akọkọ pẹlu iyipada ti ipo 2 hydroxyl (2'OH) gaari si methoxy (2'OMe), fluorine (F) tabi (2'MOE).Awọn iyipada wọnyi le mu iṣẹ-ṣiṣe pọ si ni aṣeyọri ati yiyan, dinku awọn ipa ibi-afẹde, ati dinku awọn ipa ẹgbẹ.
▲ Iyipada kemika ti gaari (orisun aworan: itọkasi 4)
2. Iṣatunṣe egungun phosphoric acid
Iyipada kẹmika ti o wọpọ julọ ti egungun ẹhin fosifeti jẹ phosphorothioate, iyẹn ni, atẹgun ti kii ṣe asopọ ni ẹhin fosifeti ti nucleotide ti rọpo pẹlu imi-ọjọ (iyipada PS).Iyipada PS le koju ibajẹ ti awọn iparun ati mu ibaraenisepo ti awọn oogun nucleic acid ati awọn ọlọjẹ pilasima.Agbara abuda, dinku oṣuwọn imukuro kidirin ati alekun idaji-aye.
▲ Iyipada ti phosphorothioate (orisun aworan: itọkasi 4)
Bó tilẹ jẹ pé PS le din awọn ijora ti nucleic acids ati afojusun Jiini, PS iyipada jẹ diẹ hydrophobic ati idurosinsin, ki o jẹ tun ohun pataki iyipada ni interfering pẹlu kekere nucleic acids ati antisense nucleic acids.
3. Iyipada ti oruka marun-membered ribose
Iyipada ti oruka marun-membered ti ribose ni a npe ni iyipada kemikali ti iran-kẹta, pẹlu bridged nucleic acid-locked nucleic acid BNAs, peptide nucleic acid PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, awọn iyipada wọnyi le mu ilọsiwaju awọn oogun acid nucleic Resistance to affinases, ati be be lo.
4. Awọn iyipada kemikali miiran
Ni idahun si awọn oriṣiriṣi awọn iwulo ti awọn oogun nucleic acid, awọn oniwadi nigbagbogbo ṣe awọn iyipada ati awọn iyipada lori awọn ipilẹ ati awọn ẹwọn nucleotide lati mu iduroṣinṣin ti awọn oogun acid nucleic.
Titi di isisiyi, gbogbo awọn oogun ìfọkànsí RNA ti a fọwọsi nipasẹ FDA jẹ awọn afọwọṣe RNA ti iṣelọpọ ti kemikali, ṣe atilẹyin fun iwulo ti iyipada kemikali.Awọn oligonucleotides ti o ni ẹyọkan fun awọn ẹka iyipada kemikali pato yatọ nikan ni ọkọọkan, ṣugbọn gbogbo wọn ni iru ti ara ati awọn ohun-ini kemikali, ati nitorinaa ni awọn oogun elegbogi ti o wọpọ ati awọn ohun-ini ti ibi.
Ifijiṣẹ ati iṣakoso ti awọn oogun nucleic acid
Awọn oogun Nucleic acid ti o gbarale iyipada kemika nikan tun ni irọrun ni irọrun ni iyara ninu sisan ẹjẹ, ko rọrun lati ṣajọpọ ninu awọn iṣan ibi-afẹde, ati pe ko rọrun lati wọ inu awọ ara sẹẹli ti a fojusi ni imunadoko lati de aaye iṣe ninu cytoplasm.Nitorinaa, a nilo agbara ti eto ifijiṣẹ.
Ní báyìí, àwọn èròjà oògùn nucleic acid jẹ́ ìpín pàtàkì sí afẹ́fẹ́ gbogun ti àti tí kì í ṣe agbógunti.Awọn tele pẹlu adenovirus-associated kokoro (AAV), lentivirus, adenovirus ati retrovirus, ati be be lo. Awon ni lipid ẹjẹ, vesicles ati bi.Lati iwoye ti awọn oogun ti o ta ọja, awọn olutọpa gbogun ti ati awọn gbigbe ọra ti dagba diẹ sii ni ifijiṣẹ awọn oogun mRNA, lakoko ti awọn oogun nucleic acid kekere lo awọn gbigbe diẹ sii tabi awọn iru ẹrọ imọ-ẹrọ bii liposomes tabi GalNAc.
Titi di oni, ọpọlọpọ awọn itọju ailera nucleotide, pẹlu fere gbogbo awọn oogun nucleic acid ti a fọwọsi, ni a ti nṣakoso ni agbegbe, gẹgẹbi awọn oju, ọpa-ẹhin, ati ẹdọ.Nucleotides nigbagbogbo jẹ awọn polyanions hydrophilic nla, ati pe ohun-ini yii tumọ si pe wọn ko le ni irọrun kọja nipasẹ awọ ara pilasima.Ni akoko kanna, awọn oogun oogun ti o da lori oligonucleotide nigbagbogbo ko le kọja idena ọpọlọ-ẹjẹ (BBB), nitorinaa ifijiṣẹ si eto aifọkanbalẹ aarin (CNS) jẹ ipenija atẹle fun awọn oogun acid nucleic.
O tọ lati ṣe akiyesi pe apẹrẹ ọkọọkan acid nucleic ati iyipada acid nucleic jẹ idojukọ lọwọlọwọ ti akiyesi awọn oniwadi ni aaye.Fun iyipada kemikali, acid nucleic ti a ṣe atunṣe, ti kii ṣe adayeba nucleic acid ọkọọkan apẹrẹ tabi ilọsiwaju, akopọ acid nucleic, ikole fekito, awọn ọna iṣelọpọ acid nucleic, ati bẹbẹ lọ Awọn koko-ọrọ imọ-ẹrọ jẹ awọn koko-ọrọ ohun elo gbogbogbo.
Mu coronavirus tuntun bi apẹẹrẹ.Niwọn bi RNA rẹ jẹ nkan ti o wa ni irisi adayeba ni iseda, “RNA ti coronavirus tuntun” funrararẹ ko le fun ni itọsi kan.Bibẹẹkọ, ti oniwadi onimọ-jinlẹ ba ya sọtọ tabi yọkuro RNA tabi awọn ajẹkù ti a ko mọ ni imọ-ẹrọ lati inu coronavirus tuntun fun igba akọkọ ti o si fi sii (fun apẹẹrẹ, yiyi pada si ajesara), lẹhinna mejeeji nucleic acid ati ajesara le ni awọn ẹtọ itọsi ni ibamu pẹlu ofin.Ni afikun, awọn ohun elo acid nucleic ti iṣelọpọ ti atọwọda ni iwadii ti coronavirus tuntun, gẹgẹbi awọn alakoko, awọn iwadii, sgRNA, vectors, ati bẹbẹ lọ, jẹ gbogbo awọn nkan itọsi.
Awọn asọye ipari
Yatọ si ọna ti awọn oogun kemikali moleku kekere ti ibile ati awọn oogun apakokoro, awọn oogun nucleic acid le fa wiwa oogun si ipele jiini ṣaaju awọn ọlọjẹ.O jẹ asọtẹlẹ pe pẹlu imugboroja ti awọn itọkasi ati ilọsiwaju ilọsiwaju ti ifijiṣẹ ati awọn imọ-ẹrọ iyipada, awọn oogun nucleic acid yoo ṣe agbega awọn alaisan diẹ sii ati nitootọ di kilasi miiran ti awọn ọja ibẹjadi lẹhin awọn oogun kemikali moleku kekere ati awọn oogun aporo.
Awọn ohun elo itọkasi:
1.http://xueshu.baidu.com/uscenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotempo/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Ogbon Titunto."Onínọmbà ti itọsi ti awọn oogun nucleic acid"
4. CICC: awọn oògùn nucleic acid, akoko ti de
Awọn ọja ti o jọmọ:
Akoko ifiweranṣẹ: Oṣu Kẹsan-24-2021
