Pẹlu idagbasoke ilọsiwaju ti imọ-ẹrọ isedale molikula, ibatan laarin awọn iyipada pupọ ati awọn abawọn ati awọn arun ti ni oye siwaju ati siwaju sii ni oye.Awọn acids Nucleic ti fa ifojusi pupọ nitori agbara nla wọn fun ohun elo ninu ayẹwo ati itọju awọn arun.Awọn oogun Nucleic acid tọka si DNA ti iṣelọpọ tabi awọn ajẹkù RNA pẹlu awọn iṣẹ itọju arun.Iru awọn oogun le ṣe taara lori awọn jiini ibi-afẹde ti o nfa arun tabi awọn mRNAs afojusun ti o nfa arun, ati ṣe ipa kan ninu atọju awọn arun ni ipele pupọ.Ti a ṣe afiwe pẹlu awọn oogun moleku kekere ti ibile ati awọn oogun apakokoro, awọn oogun nucleic acid le ṣe ilana ikosile ti awọn jiini ti o nfa arun lati gbongbo, ati ni awọn abuda ti “itọju awọn aami aisan ati imularada idi ti gbongbo”.Awọn oogun Nucleic acid tun ni awọn anfani ti o han gbangba gẹgẹbi ṣiṣe giga, majele kekere, ati pato giga.Niwọn igba ti oogun fomivirsen sodium akọkọ ti nucleic acid ti ṣe ifilọlẹ ni ọdun 1998, ọpọlọpọ awọn oogun nucleic acid ni a fọwọsi fun itọju ile-iwosan.

Awọn oogun nucleic acid lọwọlọwọ lori ọja ni agbaye ni akọkọ pẹlu antisense nucleic acid (ASO), RNA interfering kekere (siRNA), ati awọn aptamers nucleic acid.Ayafi fun awọn aptamers nucleic acid (eyiti o le kọja 30 nucleotides), awọn oogun nucleic acid nigbagbogbo jẹ oligonucleotides ti o jẹ ti 12 si 30 nucleotides, ti a tun mọ si awọn oogun oligonucleotide.Ni afikun, awọn miRNAs, ribozymes ati deoxyribozymes tun ti ṣe afihan iye idagbasoke nla ni itọju awọn oriṣiriṣi awọn arun.Awọn oogun Nucleic acid ti di ọkan ninu awọn aaye ti o ni ileri julọ ninu iwadii ati idagbasoke ti biomedicine loni.

Awọn apẹẹrẹ ti awọn oogun nucleic acid ti a fọwọsi

Antisense nucleic acid

Imọ-ẹrọ Antisense jẹ imọ-ẹrọ idagbasoke oogun tuntun ti o da lori ipilẹ ti ibamu ipilẹ Watson-Crick, ni lilo DNA ibaramu kan pato tabi awọn ajẹkù RNA ti a ṣepọ tabi ti iṣelọpọ nipasẹ ara-ara lati ṣe ilana pataki ikosile ti awọn jiini ibi-afẹde.Nucleic acid antisense ni ilana ipilẹ ti o ni ibamu si RNA ibi-afẹde ati pe o le sopọ mọ rẹ ni pataki.Awọn acids nucleic antisense ni gbogbogbo pẹlu DNA antisense, antisense RNA ati ribozymes.Lara wọn, nitori awọn abuda ti iduroṣinṣin giga ati idiyele kekere ti DNA antisense, antisense DNA wa ni ipo ti o ga julọ ninu iwadii lọwọlọwọ ati lilo awọn oogun antisense nucleic acid.

Fomivirsen sodium (orukọ iṣowo Vitravene) jẹ idagbasoke nipasẹ Ionis Novartis.Ni Oṣu Kẹjọ ọdun 1998, FDA fọwọsi rẹ fun itọju ti retinitis cytomegalovirus ni awọn alaisan ajẹsara (paapaa awọn alaisan AIDS), di oogun akọkọ ti nucleic acid lati wa ni tita.Fomivirsen ṣe idiwọ ikosile ti amuaradagba apakan ti CMV nipa dipọ si mRNA kan pato (IE2), nitorinaa ṣe ilana ikosile ti awọn jiini gbogun lati ṣaṣeyọri awọn ipa itọju ailera.Sibẹsibẹ, nitori ifarahan ti itọju ailera antiretroviral ti o ga julọ, eyiti o ti dinku nọmba awọn alaisan pupọ, ni ọdun 2002 ati 2006, Novartis fagilee aṣẹ ọja ti awọn oogun Fomivirsen ni Yuroopu ati Amẹrika ni lẹsẹsẹ, ati pe ọja naa ti daduro lati ọja naa.

Mipomersen sodium (orukọ iṣowo Kynamro) jẹ oogun ASO ti o dagbasoke nipasẹ ile-iṣẹ Faranse Genzyme.Ni Oṣu Kini ọdun 2013, FDA fọwọsi rẹ fun itọju hypercholesterolemia familial homozygous.Mipomersen ṣe idiwọ ikosile ti ApoB-100 amuaradagba (apolipoprotein) nipa didi si ApoB-100mRNA, nitorinaa dinku idaabobo awọ kekere-iwuwo eniyan, lipoprotein iwuwo kekere ati awọn itọkasi miiran, ṣugbọn nitori awọn ipa ẹgbẹ bii majele ẹdọ, Oṣu kejila ọjọ 13, 2012, iwe-aṣẹ oogun kan tun kọ fun lilo oogun naa ni ọjọ kanna.

Ni Oṣu Kẹsan 2016, Eteplirsen (orukọ iṣowo Exon 51) ni idagbasoke nipasẹ Sarepta fun itọju Duchenne muscular dystrophy (DMD) ti fọwọsi nipasẹ FDA.Awọn alaisan DMD ko le ṣe afihan deede amuaradagba egboogi-atrophic iṣẹ-ṣiṣe nitori awọn iyipada ninu jiini DMD ninu ara.Eteplirsen pataki sopọ si exon 51 ti awọn ami-ojiṣẹ RNA (Pre-mRNA) ti awọn amuaradagba, yọ exon 51, ati ki o pada diẹ ninu awọn ibosile Jiini The deede ikosile ti, transcription ati translation lati gba apa ti dystrophin, ki bi lati se aseyori awọn mba ipa.

Nusinersen jẹ oogun ASO ti o ni idagbasoke nipasẹ Spinraza fun itọju atrophy ti iṣan ti ọpa ẹhin ati pe FDA fọwọsi ni Oṣu kejila ọjọ 23, ọdun 2016. Ni ọdun 2018, Inotesen ti dagbasoke nipasẹ Tegsedi fun itọju ti transthyretin amyloidosis ajogun agbalagba agbalagba ti fọwọsi nipasẹ FDA.Ni ọdun 2019, Golodirsen, ti o dagbasoke nipasẹ Sarepta fun itọju Duchenne dystrophy ti iṣan, jẹ ifọwọsi nipasẹ FDA.O ni ilana kanna ti iṣe bi Eteplirsen, ati pe aaye iṣẹ rẹ di exon 53. Ni ọdun kanna, Volanesorsen, ti a ṣe ni apapọ nipasẹ Ionisand Akcea fun itọju hyperchylomicronemia ti idile, ti fọwọsi nipasẹ Ile-iṣẹ Oogun Yuroopu (EMA).Volanesorsen ṣe ilana iṣelọpọ triglyceride nipa didi iṣelọpọ ti apolipoprotein C-Ⅲ, ṣugbọn o tun ni ipa ẹgbẹ ti idinku awọn ipele platelet.

Defibrotide jẹ idapọ oligonucleotide pẹlu awọn ohun-ini plasmin ti o dagbasoke nipasẹ Jazz.O ni 90% DNA ti o ni okun-ẹyọkan DNA ati 10% DNA ni ilopo meji.O ti fọwọsi nipasẹ EMA ni ọdun 2013 ati lẹhinna fọwọsi nipasẹ FDA fun itọju awọn iṣọn ẹdọ nla.Arun occusive.Defibrotide le mu iṣẹ ṣiṣe ti plasmin pọ si, mu plasminogen activator pọ, ṣe igbelaruge ilana-ila ti thrombomodulin, ati dinku ikosile ti von Willebrand ifosiwewe ati awọn inhibitors activator plasminogen lati ṣaṣeyọri awọn ipa itọju ailera.

siRNA     

siRNA jẹ ajẹkù kekere ti RNA pẹlu gigun kan pato ati ọkọọkan ti a ṣe nipasẹ gige RNA ibi-afẹde.Awọn siRNA wọnyi le ni pataki fa ibajẹ ti mRNA ibi-afẹde ati ṣaṣeyọri awọn ipa ipalọlọ jiini.Ti a ṣe afiwe pẹlu awọn oogun kẹmika kekere, ipa ipalọlọ jiini ti awọn oogun siRNA ni pato ati ṣiṣe.

Ni Oṣu Kẹjọ Ọjọ 11, Ọdun 2018, patisiran oogun siRNA akọkọ (orukọ iṣowo Onpattro) jẹ ifọwọsi nipasẹ FDA ati ṣe ifilọlẹ ni ifowosi.Eyi jẹ ọkan ninu awọn iṣẹlẹ pataki ni itan idagbasoke ti imọ-ẹrọ kikọlu RNA.Patisiran jẹ idagbasoke ni apapọ nipasẹ Alnylam ati Genzyme, oniranlọwọ ti Sanofi.O jẹ oogun siRNA fun itọju amyloidosis mediated thyroxine ajogun.Ni ọdun 2019, givosiran (orukọ iṣowo Givlaari) fọwọsi nipasẹ FDA bi oogun siRNA keji fun itọju ti porphyria ẹdọ-ẹdọ nla ninu awọn agbalagba.Ni ọdun 2020, Alnylam ṣe agbekalẹ oogun iru akọkọ I fun itọju awọn ọmọde ati awọn agbalagba.Lumasiran pẹlu oxaluria giga jẹ ifọwọsi nipasẹ FDA.Ni Oṣu Keji ọdun 2020, Inclisiran, ni apapọ ti idagbasoke nipasẹ Novartis ati Alnylam fun itọju hypercholesterolemia agbalagba tabi dyslipidemia adalu, ti fọwọsi nipasẹ EMA.

Aptamer

Awọn aptamers Nucleic acid jẹ awọn oligonucleotides ti o le sopọ si ọpọlọpọ awọn ohun elo ibi-afẹde gẹgẹbi awọn ohun elo Organic kekere, DNA, RNA, polypeptides tabi awọn ọlọjẹ pẹlu ibaramu giga ati pato.Ti a ṣe afiwe pẹlu awọn apo-ara, awọn aptamers nucleic acid ni awọn abuda ti iṣelọpọ ti o rọrun, idiyele kekere ati ọpọlọpọ awọn ibi-afẹde, ati pe o ni agbara nla fun ohun elo oogun ni iwadii aisan, itọju ati idena.

Pegaptanib jẹ oogun aptamer nucleic acid akọkọ ti o ni idagbasoke nipasẹ Valeant fun itọju ti macular degeneration ti ọjọ-ori tutu ati pe FDA fọwọsi ni 2004. Lẹhinna, EMA ati PMDA fọwọsi ni Oṣu Kini Oṣu Kini 2006 ati Oṣu Keje 2008 o si lọ lori ọja naa.Pegaptanib ṣe idiwọ angiogenesis nipasẹ apapọ ti eto aye ati ifosiwewe idagbasoke endothelial ti iṣan lati ṣaṣeyọri awọn ipa itọju ailera.Lati igbanna, o ti pade idije lati iru awọn oogun Lucentis, ati pe ipin ọja rẹ ti lọ silẹ pupọ.

Awọn oogun Nucleic acid ti di aaye gbigbona ni oogun ile-iwosan ati ọja oogun tuntun nitori ipa alumoni ti o lapẹẹrẹ ati ọmọ idagbasoke kukuru.Gẹgẹbi oogun ti n yọ jade, o dojukọ awọn italaya lakoko ti o dojukọ awọn aye.Nitori awọn abuda exogenous rẹ, pato, iduroṣinṣin ati ifijiṣẹ ti o munadoko ti awọn acids nucleic ti di awọn ibeere akọkọ fun ṣiṣe idajọ boya awọn oligonucleotides le di awọn oogun acid nucleic ti o munadoko pupọ.Awọn ipa ibi-afẹde ti nigbagbogbo jẹ aaye pataki ti awọn oogun acid nucleic ti ko le ṣe akiyesi.Sibẹsibẹ, awọn oogun ti nucleic acid le ni ipa lori ikosile ti awọn jiini ti o nfa arun lati gbongbo, ati pe o le ṣe aṣeyọri iyasọtọ lẹsẹsẹ ni ipele-ipilẹ kan, eyiti o ni awọn abuda ti “atọju idi root ati itọju awọn aami aisan”.Ni wiwo iyatọ ti awọn arun diẹ sii ati siwaju sii, itọju jiini nikan le ṣe aṣeyọri awọn abajade ayeraye.Pẹlu ilọsiwaju ilọsiwaju, pipe ati ilọsiwaju ti awọn imọ-ẹrọ ti o jọmọ, awọn oogun nucleic acid ti o jẹ aṣoju nipasẹ awọn acids nucleic antisense, siRNA, ati awọn aptamers acid nucleic yoo dajudaju ṣeto igbi tuntun ni itọju arun ati ile-iṣẹ elegbogi.

Rawọn ifarahan:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Itupalẹ ọja ti awọn oogun nucleic acid ni orilẹ-ede mi ati awọn ọna atako[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41 (07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Ilọsiwaju iwadii ni ile elegbogi ti awọn oogun nucleic acid ti o ta ọja[J].Iwe akọọlẹ Kannada ti Awọn oogun, 2020, 51 (12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Itupalẹ ipa ati ilọsiwaju iwadi ti awọn oogun nucleic acid ti o ta ọja[J].Iwe akọọlẹ Kannada ti Awọn oogun Tuntun, 2019, 28 (18): 2217-2224.

Nipa onkọwe: Sha Luo, oniwadi oogun Kannada ati oṣiṣẹ idagbasoke, lọwọlọwọ n ṣiṣẹ fun iwadii oogun inu ile nla ati ile-iṣẹ idagbasoke, ati pe o ti pinnu si iwadii ati idagbasoke awọn oogun Kannada tuntun.

Awọn ọja ti o jọmọ:

Cell Direct RT-qPCR kit